Accanto al Palazzo dei Diamanti, affacciato sul Quadrivio degli Angeli con la sua bella angolatura. Il palazzo è il più antico tra quelli del quadrivio, e fu costruito per Francesco Del Castello, medico della corte ducale. I lavori cominciarono nel 1493, e furono affidati, con ogni probabilità, a Biagio Rossetti.
Il punto focale della facciata è il portale marmoreo, tra i più belli presenti a Ferrara, ispirato allo stile all’epoca di moda a Venezia. Al culmine di una breve ma ripida scalinata, due robuste colonne sorreggono una trabeazione decorata con motivi classici e vegetali; sopra essa, alcuni puttini seduti sostengono il balcone.
Il palazzo, ritenuto nel Cinquecento uno dei più grandi e fastosi di tutta Ferrara, ha subito molti rimaneggiamenti nel corso dei secoli, al punto di averne rovinato la leggibilità del progetto originale. Sono stati abbattute la ali laterali, mentre del cortile, su cui si affaccia il loggiato rossettiano, è rimasto solo una breve striscia. Al XVIII secolo costruita la scala elicoidale che conduce al piano nobile; mentre al secolo successivo risalgono i mezzani e le aperture di alcune nuove finestre.